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Nature Communications volume 14, Número do artigo: 2824 (2023) Citar este artigo

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Para estudar como a variação alélica natural explica a variação quantitativa do sistema de desenvolvimento, caracterizamos diferenças naturais na atividade de nicho de células-tronco germinativas, medidas como tamanho da zona progenitora (PZ), entre dois isolados de Caenorhabditis elegans. O mapeamento de ligação rendeu loci candidatos nos cromossomos II e V, e descobrimos que o isolado com um tamanho PZ menor abriga uma deleção do promotor de 148 pb no ligante Notch, lag-2/Delta, um sinal central que promove o destino das células-tronco germinativas. Conforme previsto, a introdução dessa deleção no isolado com um grande PZ resultou em um tamanho menor de PZ. Inesperadamente, a restauração da sequência ancestral excluída no isolado com um PZ menor não aumentou - mas reduziu ainda mais - o tamanho do PZ. Esses efeitos fenotípicos aparentemente contraditórios são explicados por interações epistáticas entre o promotor lag-2/Delta, o locus do cromossomo II e outros loci de fundo. Esses resultados fornecem os primeiros insights sobre a arquitetura genética quantitativa que regula um sistema de células-tronco animal.

O ajuste fino da proliferação celular é um aspecto fundamental do desenvolvimento do organismo e da homeostase tecidual, muitas vezes coordenado por nichos de células-tronco. Mesmo pequenas perturbações na atividade do nicho das células-tronco podem desregular o crescimento e a manutenção do tecido para causar patologias1. Dissecar os mecanismos genéticos moleculares que regulam a atividade dos nichos de células-tronco tornou-se, portanto, um dos principais focos da pesquisa biológica. Embora os estudos genéticos de desenvolvimento da função de nicho de células-tronco em animais tenham desvendado os principais mecanismos reguladores moleculares subjacentes, se e como a atividade dos sistemas de células-tronco é modulada pela variação genética segregada em populações naturais permanece amplamente sem abordagem. Se existe, como essa variação alélica contribui para a variação na atividade de nicho de células-tronco? Os genes conhecidos envolvidos na sinalização de nicho de células-tronco abrigam essa variação? E até que ponto a variação natural na atividade de nicho de células-tronco pode ser explicada por efeitos de variantes genéticas únicas de grande efeito versus contribuições poligênicas de variantes de pequeno efeito? A maioria dos traços quantitativos é complexa, envolvendo uma arquitetura poligênica, com variantes genéticas não apenas agindo aditivamente, mas também de maneira interativa. Tal epistasia, também denominada interação gene-gene (G x G), corresponde a interações não aditivas entre variantes alélicas em diferentes loci genômicos2. Forte poligenicidade e epistasia foram observadas para a maioria dos fenótipos quantitativos em táxons divergentes3,4,5,6,7,8, mas a dissecação mecanística detalhada de interações epistáticas complexas, incluindo epistasia de ordem superior onde três ou mais loci interagem, permanece rara9,10 ,11,12,13,14,15. Embora experimentalmente difícil de caracterizar, análises genéticas moleculares e quantitativas também sugerem que interações epistáticas generalizadas estão por trás dos fenótipos de desenvolvimento15,16,17,18,19,20,21,22,23,24. No entanto, até o momento, não há informações sobre como as interações entre alelos naturais causam variação quantitativa em sistemas de células-tronco animais.

Os sistemas de células-tronco germinativas (GSC) são fundamentais para o desenvolvimento e reprodução de metazoários, mantendo populações de células germinativas imortais em um estado indiferenciado e integrando pistas genéticas e ambientais para ajustar a produção de progenitores de células germinativas1,25,26. Pesquisas genéticas e estudos evo-devo comparativos revelaram uma diversidade de sistemas GSC em táxons distantes27,28,29, mas atualmente não se sabe se as atividades desses sistemas mostram variação quantitativa em populações naturais da mesma espécie. A análise genética genômica e de desenvolvimento de espécies intimamente relacionadas (por exemplo, dentro do gênero Drosophila ou do gênero nematóide Caenorhabditis) indica que as principais características, como as principais vias de sinalização molecular e interações célula-célula, do nicho GSC são amplamente conservadas dentro dos gêneros30, 31,32,33,34. No entanto, estudos de genética populacional em Drosophila mostram que os genes GSC centrais podem abrigar níveis surpreendentemente altos de variação alélica, mesmo dentro das espécies, sugerindo que esses genes evoluem rapidamente e frequentemente devido à seleção positiva35,36,37. Portanto, apesar de sua importância em um processo de desenvolvimento fundamental, os genes reguladores dos nichos GSC não parecem ser limitados evolutivamente. O que ainda não está claro é como a variação alélica natural observada se traduz em variação fenotípica, como a atividade de nicho GSC.